改善细胞回收系统治疗溶酶体贮积病

科学家已经证明了一种研究药物如何对抗一种罕见的致命遗传疾病，Niemann-Pick C1型(NPC1)。他们发现，一种密切相关的化合物会激活一种酶AMPK，从而引发一种细胞“循环”系统，有助于降低NPC1患者大脑和肝脏中胆固醇和其他积聚的脂肪，这是严重神经系统疾病的标志。该研究由美国国立卫生研究院国家推进转化科学中心(NCATS)及其同事的科学家领导。

这项工作可能会导致NPC1和其他类似疾病的新一代潜在疗法，以及帕金森氏症和阿尔茨海默病等神经退行性疾病。科学家于2017年7月17日在Autophagy杂志上在线报道了他们的研究结果。

“我们已经证明，与目前在患者临床试验中使用的改变用途的药物非常相似的化合物实际上开启了一种酶，可以启动细胞的废物处理系统以降低细胞中的胆固醇，”共同作者Wei Zheng博士说。 。，科学家，NCATS罕见和被忽视疾病治疗学项目，临床前创新科。“这个过程，称为自噬，是细胞用来回收垃圾的过程。该过程在NPC1和一些神经退行性疾病中出现故障，使得AMPK酶成为未来药物的潜在目标。“

NPC1发生在有缺陷的基因无法从细胞中去除胆固醇和其他脂质时。脂质在脾脏，肝脏和大脑中积聚，损害运动并导致言语不清，癫痫发作和痴呆。患有NPC1的患者通常在十几岁时死亡，尽管这种疾病的晚发形式影响年轻人。

一种名为2-羟丙基-β-环糊精的研究药物正在NPC1患者的3期临床试验中进行测试。包括NCATS在内的临床前研究以及之前在患者身上进行的测试表明，潜在的药物可以降低患者细胞中的胆固醇和其他脂质，延缓疾病发作并减轻某些疾病症状。但调查人员不确定药物是如何起作用的。

为了找到答案，郑和共同作者，NCATS的Juan Marugan博士和圣路易斯华盛顿大学医学院的Daniel Ory博士以及他们的同事转向了一个类似的，更有效的化合物命名为甲基-β-环糊精。

在使用来自NPC1患者的细胞的几个临床前实验中，研究人员确定该化合物可以与AMPK结合，开启其活性和自噬过程，导致NPC1细胞中积累的胆固醇下降。当它们阻断AMPK活性，阻止甲基-β-环糊精开启酶时，NPC1细胞中的胆固醇没有降低。此外，研究人员发现其他同样开启AMPK的化合物在降低NPC1细胞中的胆固醇方面具有相似的作用，这表明AMPK是设计治疗NPC1患者的新药的潜在目标。

“我们的研究结果为环糊精减少NPC1细胞中胆固醇积聚的作用机制提供了重要的新见解，并最终恢复了平衡，”NCATS化学基因组学中心代理主任Marugan说。

“这项工作很好地说明了翻译的双向性 - 当然，基本的科学见解可以带来新的干预，但反过来也是如此，”NCATS主任Christopher P. Austin医学博士说，他也是一本出版公司。 -作者。“在这种情况下，我们不是在基础科学研究的基础上开发一种治疗方法，而是在临床试验中采用一种实验性药物，并分析它是如何起作用的。”

NPC1是一种溶酶体贮积病，其特征是细胞溶酶体中的胆固醇和其他脂质过多，这些酶是分解蛋白质，脂肪和其他材料以进行回收的酶。在这种疾病中，基因突变会阻止胆固醇等脂肪从溶酶体中转移出来，导致它们堆积起来。在许多此类疾病中，回收过程也会出现故障，可能是由于胆固醇的积累。

“除了帕金森氏症和阿尔茨海默病等疾病之外，其他溶酶体贮积病中也出现了自噬过程中的功能障碍，”郑说。“了解这种药物是如何起作用的，可能使我们能够开发出新一代的抗NPC1药物，也许还有新的抗其他溶酶体储存和神经退行性疾病的药物。”